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据世界卫生组织（WHO）统计，全世界超过5%的人口，即4.66亿人患有致残性听力障碍，其中3400万是儿童。但目前临床上，对于遗传性耳聋，除了佩戴助听器和植入人工耳蜗，还没有任何有效的药物治疗手段。
基因测序技术的进步，为遗传性耳聋的诊断和治疗带来了新的曙光。目前已经发现了超过120个基因与遗传性耳聋相关，因此，通过基因测序确定耳聋的具体致病基因突变，可为疾病的确诊和后续的精准治疗奠定基础。
全基因组测序鉴定出常染色体显性遗传性耳聋的新型拷贝数变异缺失
遗传性耳聋有多种模式，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传。其中，常染色体显性遗传性耳聋（ADNSHL）具有高遗传、临床异质性以及发病延迟等特征，因此在新生儿听力筛查过程中很容易被忽略。目前已经发现了51个基因和67个不同位点与ADNSHL相关。
迄今为止，研究发现世界范围内超过50个种族群体的EYA4基因变异与耳聋相关。EYA4 基因变异引起的听力损失进展率约为5.75dB/年，相对于ADNSHL患者的POU4F3和MYO6基因突变更为严重。
2022年5月16日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳科的杨娟梅和袁雅生团队在BMC Medical Genomics期刊上发表了题为：Identification of a novel CNV at the EYA4 gene in a Chinese family with autosomal dominant nonsyndromic hearing loss的研究论文。
在该篇研究论文中，研究团队收集了一个患有ADNSHL的中国四代家系，采用华大智造自主研发的超高通量基因测序仪DNBSEQ-T7对从患者血液获取的基因组DNA进行高通量测序处理。
该中国家庭的四代遗传谱系图
通过生物信息学数据分析，研究团队在编码区域内含子上平均鉴定出 3585580 个单核苷酸多态性（SNPs）和732397个插入和缺失（indels），筛选预测得到的候选变异有 64个。通过全基因组测序（WGS）、靶向测序（TNGS）、Sanger测序和共分离分析，研究团队锁定了在EYA4基因上可能导致ADNSHL的新型拷贝数变异（CNV）缺失，其插入量为10bp，并与ADNSHL表型分离。
Sanger测序覆盖两个断点和一个10bp的插入
全基因组测序锁定EYA4基因8-11号外显子6q23区域的新型CNV缺失
研究人员推测，在该汉族人家庭中发现的这个新型CNV会影响EYA4基因所编码蛋白的eyaHR结构域。eyaHR高度保守的C末端区域通过与六个DACH蛋白家族成员在一个保守网络中相互作用 ，调节胚胎发育和柯蒂氏器（声波感受器）的功能，调节钠钾泵和内耳机械感觉细胞的发育。因此，该CNV缺失很可能是通过影响患者内耳关键感觉细胞的发育，从而导致耳聋。
研究人员同时发现，该家系表型与先前报道的EYA4变异CNV缺失家系不同，同一家族团队有相同变异的个体间表型也不同。
这一发现扩展了中国汉族人群EYA4基因与ADNSHL间的基因型-表型相关性，并证实全基因组测序是一种准确、有效的CNV基因组特征验证方法。
该研究中鉴定的新型CNV和之前在 EYA4 中发现的CNVs
高通量测序平台助力遗传性耳聋等复杂遗传病精准诊断
得益于基因测序技术的飞速发展，基于高通量测序平台的靶向测序和全基因组测序成为高效、快速的检测潜在变异的诊断方法，能为遗传性耳聋等复杂遗传病的诊断和治疗提供重要指导信息。
近年来，罕见病的精准医学研究受到多家国家的重视。大多数罕见病都会累及儿童，其中约80%是由于遗传因素导致。我国也于2018年5月发布了国家罕见病名录，收录了首批121种罕见病。在华西医院建立的“十万例中国罕见病患者全基因组测序计划”中，其全基因组测序平台也是基于华大智造超高通量基因测序仪 DNBSEQ-T7 搭建，WGS 年检测能力近2.5万例，高效助力阐明罕见病的遗传机制，为后续疾病机制和表型异质性研究、治疗药物和疗法的开发开辟道路。
华大智造超高通量基因测序仪 DNBSEQ-T7，具有高达 6Tb 的日常数据输出能力，可在一天内完成多达60例人类全基因组测序。超高的通量产出使得DNBSEQ-T7 广泛应用于全基因组测序、超深度外显子组测序、表观基因组测序、转录组测序和肿瘤 Panel 等大型测序项目，在临床医学、疾病防控、科学研究等多种应用领域发挥出色，也成为了遗传病精准诊断的得力工具。
华大智造超高通量基因测序仪——DNBSEQ-T7
随着医疗器械国产化政策的稳步推进，随着华大智造DNBSEQ-T7等国产高通量测序仪的研发创新和临床应用，中国遗传病诊断领域的格局势必会发生变革。基因测序将成为遗传病精准诊断的重要手段之一，推动中国遗传病诊疗现状的不断完善，改变越来越多的遗传病患者和家庭的命运。
参考文献：
[1] Zhang, W., Song, J.,Tong, B. et al. Identification of a novel CNV at the EYA4 gene in a Chinesefamily with autosomal dominant nonsyndromic hearing loss. BMC Med Genomics 15,113 (2022). https://doi.org/10.1186/s12920-022-01269-x
[2] 基因慧：华西医院袁慧军教授：基于基因大数据的罕见病精准诊治研究。
https://mp.weixin.qq.com/s/nRYCpe7qsV6dM3oBJmfJ
