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肿瘤生态圈 | DNBSEQ在实体肿瘤MRD检测中的应用

时间：2022-05-26作者：华大智造

过去的5月，如果用一个词来总结肿瘤精准诊疗的热点，那一定非“MRD”莫属了。

MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，是肿瘤患者治疗后体内持续存在的低于常规检测（如显微镜观察或血液异常蛋白等）限的残留肿瘤细胞或相关生物标志物，这也被认为是导致肿瘤复发的根源。实体肿瘤中ctDNA是最为常用检测标志物，ctDNA-MRD也被视为继伴随诊断、早筛之后推动肿瘤诊疗革新的新兴赛道，市场前景广阔，肿瘤企业纷纷开始布局。

实体瘤ctDNA-MRD的临床应用从中晚期用药的疗效评估、复发监测，向早中期的术后（新）辅助治疗指导和预后评估发展，以NSCLC为代表的多中心前瞻性研究已发布阶段性结果。

2021年11月，四川大学华西医院刘伦旭教授团队联合多家医院及臻和生物发布了LUNGCA-1（330例I-III期NSCLC患者）的研究成果¹，揭示了术后一月内ctDNA可作为预测复发和MRD检测的标志物，围术期术后ctDNA-MRD阳性是患者RFS缩短的独立危险因素，并且ctDNA-MRD状态与辅助治疗结果相关，MRD阳性患者，辅助治疗可提高患者RFS。

5月14日，广东省人民医院吴一龙教授团队和吉因加合作开展的大型肺癌MRD前瞻性研究成果发布在国际顶级期刊Cancer Discovery杂志上²，该研究首次通过动态监测中MRD的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群，发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益，阐明术前Nonshedding肿瘤的存在不影响术后MRD监测，同时探索了II/III期肺癌术后MRD转阳的高风险期（术后12-18个月）。

5月初FDA更是发布了《ctDNA用于早期实体瘤药物开发指南草案》，旨在帮助计划使用ctDNA作为生物标志物进行研究性新药申请（IND）和/或支持用于治疗早期实体肿瘤药物和生物制品的上市批准³，在检测分析进一步标准化的前提下，ctDNA作为临床试验中患者的分层因素甚至早期终点也即将成为可能。

目前，ctDNA-MRD主要分为“tumor-informed assays (通过对肿瘤组织进行WES测序，然后选择一组变异进行追踪，设计定制化的ctDNA panel) ”和“ tumor-naïve/ agnostic assays (通常采用固定panel，以驱动基因和靶向药物基因为设计思路，常结合如甲基化等的多组学方法进行检测) ” 两种截然不同的技术路线，两种方案各自有自身的独特优势，商品化的产品也已推出。此外，随着检测企业对中国人群的肿瘤（如肺癌、结直肠癌、肝癌等）分子特征的研究深入，基于人群特征设计的固定panel(Population based Panel)，用于临床肿瘤组织伴随诊断和ctDNA-MRD监测的方案也有成为主流之势，上述提到的臻和生物、吉因加发起的临床研究均采用了类似的技术方案，并且可在MGISEQ-2000和DNBSEQ-T7上实现测序分析。

DNBSEQ因其具有重复率(Duplicate rate)低、有效数据利用率高的突出优势，特别适合外周血、ctDNA这类相对浓度低且背景复杂型样本的高深度测序分析，进一步提高测序的经济性，降低患者连续监测多次检测的经济负担，有助于MRD检测的普及。此外，DNBSEQ平台也提供了完整的“WES+个性化定制Panel“的技术方案，目前DNBSEQ平台已实现对市售主流WES产品的全适配，加之另一个核心技术——“ATOPlex 多重PCR靶向测序定制平台”，可实现从肿瘤组织WES检测、个性化Panel设计和订购（基因位点在线提交——自动化设计——标准化生产——质检和交付）到ctDNA-MRD监测的全过程。

在DNBSEQ赋能生态伙伴开发产品的同时，华大智造希望与生态伙伴一起推动ctDNA-MRD的临床使用和普及。5月19日，臻和生物和华大智造联合举办的“共话精准”系列专家交流会-华南区首场，在云端如期举行，来自两广多家医院的胸外科肺癌专家就LUNGCA-1研究和ctDNA-MRD检测对肺癌术后治疗决策的临床应用价值展开了热烈的讨论，大家一起就“如何筛选和推荐I期NSCLC患者进行MRD检测”“怎么平衡过渡检测与患者检测价值” 等关注的议题进行了深入的交流，在认可MRD价值的同时也共同期待后续有更多临床研究成果和证据的出现，帮助改善患者的生存获益。

参考文献：1. L Xia, J Mei, R Kang, S Deng et al. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non–Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2021 Nov 29.2. JT Zhang, SY Liu, W Gao et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Discovery, 11 May 2022:OF1-OF12.3. Use of Circulating Tumor Deoxyribonucleic Acid for Early-Stage Solid Tumor Drug Development; Draft Guidance for Industry; Availability. Docket Number: Docket No. FDA-2022-D-0084.

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作为测序行业的上游设备提供商，华大智造始终致力于为用户提供更强大的生产工具，通过构建开放平台，与业内伙伴共同促进高通量测序行业蓬勃发展。

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